Covid-19 ile ilişkili nörolojik tablolar geliştiren hastaların tümünde virüsün sinir sistemi dokusunda saptanmaması, hastaların en azından bir kısmında sinir sisteminin dolaylı yollarla etkilendiğine işaret etmektedir

Covid-19 ve sinir sistemi tutulumu

PROF. DR. ÖZLEM KAYIM YILDIZ

Covid-19'un tipik klinik özellikleri ateş, kuru öksürük, halsizlik ve solunum yetmezliği olsa da SARS-CoV-2 enfeksiyonunun doğrudan ve dolaylı olarak sinir sistemini etkileyerek değişken nörolojik tablolar meydana getirebildiğini artık biliyoruz. SARS-CoV-2 dışı koronavirüsler (SARS-CoV-1, MERS-CoV, OC43) gibi solunum yolu enfeksiyonu yapan diğer virüslerle gelişen enfeksiyonlarda da nörolojik tutulumun gelişebilmesi nedeniyle bu durum beklenmedik değil (1). Bununla birlikte, Covid-19'un hızlı yayılım göstermesi nedeniyle bugünlerde SARS-CoV-2 enfeksiyonuyla ilişkili nörolojik tabloları gittikçe artan bir biçimde görmekteyiz. Hastalık seyrinde nörolojik tutulumun olmasının olumsuz klinik sonuçlar ve ani ölümle ilişkili olması nedeniyle hastalığın sinir sistemi üzerine etkilerini dikkate almak gerekmektedir (2).

Covid-19 seyrinde sinir sisteminin etkilenmesi birden fazla mekanizmayla olabilir. Virüsün sinir sistemi içerisine geçişi (nörotropizm) ile sinir hücrelerinin doğrudan virüsle enfekte olarak hasar görmesinden başka, hastalığın neden olduğu kan oksijen seviyesinde düşüş, anormal bağışıklık sistemi yanıtı ya da pıhtılaşma bozuklukları sinir sistemini dolaylı olarak etkileyebilmektedir.

Bugüne kadar beyin ve omurilik sıvısında virüsün varlığını araştıran klinik ve patolojik çalışmalardan elde edilen sonuçlar değişkendir. Bazı çalışmalarda Covid-19 ile ilişkili ensefalit (beyin yangısı) ya da ensefalopati (beyin işlevlerinde bozulma) gelişen hastaların bazılarında beyin omurilik sıvısında ya da otopsi materyallerinde beyin dokusunda virüs genetik materyali saptanırken bazılarında saptanmadı (3, 4). Bu bulgular, hastaların en azından bir kısmında virüsün sinir sistemi içerisine geçtiğini gösteriyor. Virüsün doğrudan sinir hücrelerini enfekte edebildiğine dair kanıtlardan bir diğeri de SARS-CoV-2’nin SARS-CoV-1'e benzer biçimde hücre içine giriş için kullandığı ACE2 reseptörü proteininin insan beyin damarlarında da saptanmış olması (5).

SARS-CoV-2’nin sinir sistemine geçişi için öne sürülen mekanizmalar arasında virüsün olfaktör sinirler (koku sinirleri) yoluyla taşınması, kan-beyin bariyerini geçmesi ve enfekte olan akyuvarları rezervuar olarak kullanması yer almaktadır. Koku duyusu kaybının sık görülmesi ve manyetik rezonans görüntülemede olfaktör bulbusta (koku soğanı) hastalık süresince artmış sinyal saptanması virüsün beyine koku sinirlerini izleyerek ulaşabileceği görüşünü desteklemektedir (6). Virüs koku sinirlerinin uçlarından alınarak sinir boyunca geriye doğru taşınarak sinir sistemine ulaşabilir.

Virüsün sinir sistemine geçişi için öne sürülen başka bir mekanizma ise virüsün kan-beyin bariyerini geçmesidir. Kan beyin bariyeri virüslerin merkezi sinir sistemine geçişi için yaygın bir yoldur. Değişken sıklıkta olmakla birlikte, SARS-CoV-2'nin kana yayılımı bildirilmiştir (7). Bu nedenle, virüsün kan beyin bariyerini geçerek sinir sistemine ulaşması mümkündür. Virüsün enfekte akyuvarları rezervuar olarak kullanarak kan beyin bariyerinden göç etmesi bir diğer olası mekanizmadır (1). Bununla birlikte, henüz, SARS-CoV-2'nin immün hücreleri enfekte edebildiğine dair net kanıt yoktur (8).

BAZI OTOPSİLERDE YETERSİZ OKSİYEN BELİRLENMİŞTİR

Covid-19 ile ilişkili nörolojik tablolar geliştiren hastaların tümünde virüsün sinir sistemi dokusunda saptanmaması, hastaların en azından bir kısmında sinir sisteminin dolaylı yollarla etkilendiğine işaret etmektedir. Hastalığın akciğerleri etkilemesi sonucu gelişen oksijen yetersizliği beyinde oksijensiz kalmaya en hassas bölgelerde hasara yol açabilir. Gerçekten de, otopsi çalışmalarında Covid-19 nedeniyle kaybedilen hastaların bir kısmının beyninde akut hipoksik iskemik (kan akımının kesintisine ve oksijen yetersizliğine işaret eden) bulgular olduğu belirlenmiştir (9). Ayrıca Covid-19’da gelişebilen uygun olmayan bağışıklık sistemi yanıtının sinir hücrelerini dolaylı olarak etkileyebileceği de düşünülmektedir (10). Covid-19 ile ilişkili pıhtılaşma anormallikleri kritik hastalığın en sık ve zararlı özelliklerinden biri. Hastaların önemli bir kısmında pıhtılaşma yatkınlığı ile karakterize olan süreç, akciğerlerin yanı sıra sinir sistemini de etkileyerek beyin damar hastalıklarına yol açabilmektedir (2). Son olarak, Covid-19 seyrinde gelişebilen kalp, karaciğer ve böbrek işlev bozuklukları sinir sisteminin olağan işleyişini bozarak bilinç ve davranış değişikliklerine neden olabilir.

KOKU KAYBI HASTALARDA SIKÇA GÖRÜLÜYOR

Tüm bu mekanizmalar sonucunda Covid-19 değişken nörolojik tablolarla ortaya çıkabilmektedir. Bildirilmiş nörolojik bozukluklar arasında baş ağrısı, baş dönmesi, koku ve tat kaybı, bilinç ve diğer bilişsel yetilerde bozulma, ensefalit (beyin yangısı), menenjit (beyin zarları yangısı), Guillain Barre sendromu (enfeksiyon sonrası sinirlerin yangısı), akut dissemine ensefelomiyelit (enfeksiyon sonrası beyin yangısı), kas hasarı, nevralji (sinir kaynaklı ağrı), miyelit (omurilik yangısı), epilepsi nöbetleri ve beyin damar hastalıkları yer almaktadır (11).

Koku duyusu kaybı sıktır; geriye dönük bir çalışmada hastaların yaklaşık yarısında ortalama dokuz gün süreyle koku duyusu kaybı olduğu bildirilmiştir (12). Herhangi bir tipte tat ve koku bozukluğu sıklığının hastaların yaklaşık %90’ında geliştiğini bildiren çalışmalar da mevcuttur (13). Bazı hastalarda koku kaybı hastalığın tek belirtisi olabilir, bu nedenle pandemi süresince bu belirtiye sahip hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilmelidir.

Hastalık süresince gelişen solunumsal yetersizliğin nedenine ilişkin ilginç bir hipotez de var: Virüsün beyin sapında yerleşik kalp ve solunumu düzenleyen sinir hücrelerini enfekte ederek solunum çabasını azaltıp yetersizliğini arttırabileceği öne sürülüyor. Bu görüş henüz ispatlanmış değil (14).

Covid-19 ile ilişkili nörolojik tabloların seyrek olmasına karşın, pandeminin yayılım hızı ve tüm dünyada enfeksiyondan etkilenen insan sayısı düşünüldüğünde, seyrek görülen bir tablonun bile binlerce kişiyi etkileyeceği aşikâr. SARS ve MERS için merkezi sinir sistemi (beyin ve omurilik) tutulumu oranının sırasıyla %0,04 ve %0,20 olduğu, periferik sinir sistemi (kaslar ve sinirler) tutulumu oranının ise sırasıyla %0,05 ve %0,16 olduğu kabul edilip bu oranlar Covid-19 için projekte edilir ve bugüne kadar SARS-CoV-2 ile enfekte olmuş yaklaşık 28 milyon 698 bin insan olduğu göz önünde bulundurulursa, bu insanların yaklaşık 11 bin 500-57 bininde merkezi sinir sistemi tutulumu olduğu, 14 bin-46 bininde ise periferik sinir sistemi tutulumu olduğu tahmin edilebilir (15). Nörolojik tabloların engellilik ve ölüm için önemli belirleyiciler olduğu ve pandeminin hızla yayılmaya devam ettiği düşünülürse Covid-19 ile ilişkili nörolojik tabloların önemi anlaşılacaktır.


1. Bergmann CC, et al. Coronavirus infection of the central nervous system: host-virus stand-off. Nat Rev Microbiol. 2006;4:121–32.

2. Mao L,et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683-690.

3. Moriguchi T, et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 2020;94:55–8.

4. Solomon IH, et al. Neuropathological Features of Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(10):989-92.

5. Hamming I, et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203(2):631–7.

6. Politi LS, et al. Magnetic Resonance Imaging Alteration of the Brain in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) and Anosmia. JAMA Neurol. 2020;77(8):1028-9.

7. Wang W, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA. 2020;323(18):1843–4.

8. Merad M, Martin JC. Pathological inflammation in patients with Covid-19: a key role for monocytes and macrophages. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):355–62.

9. Kantonen J, et al. Neuropathologic features of four autopsied Covid-19 patients. Brain Pathol. 2020;10.1111/bpa.12889.

10. Qin C, et al. Dysregulation of Immune Response in Patients With Coronavirus 2019 (Covid-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):762–8.

11. Ahmed MU, et al. Neurological Manifestations of Covid-19 (SARS-CoV-2): A Review. Front Neurol. 2020;11:518.

12. Klopfenstein T, et al. Features of anosmia in Covid-19. Med Mal Infect. 2020;50(5):436-9.

13. Lechien JR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (Covid- 19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;277(8):2251-61.

14. Steardo L, et al. Neuroinfection may potentially contribute to pathophysiology and clinical manifestations of Covid-19. Acta Physiol. 2020;229(3):e13473.

15. Ellul MA, et al. Neurological associations of Covid-19. Lancet Neurol. 2020;19(9):767–83.