Dexamethasone

Covid-19 salgınının başından itibaren hızlı bir şekilde ilaç ve aşı çalışmalarına başlanmış ve zaman zaman çalışmaların sonucu kamuoyuyla paylaşılmıştı. Yüzlerce ilaç ve aşı çalışmasının çoğunluğu erken laboratuvar denemeleri ve klinik öncesi hayvanlarda yapılan testler aşamasında. Klinik çalışmalara alınan ve insanlarda denenen tedavi metotlarının veri tabanlarına kayıtlı olanların sayısı 2208. Bu çalışmaların içinde 124 tanesi aşı, 1191 tanesi de çeşitli ilaçların etkilerini inceleyen çalışmalar. Klinik denemelerde çoğunlukla daha önce başka bir hastalıkta denenmiş, yan etki profilleri ya da etki mekanizması bilinen ve şu anda Covid için etkilerine bakılan ilaçlar olduğu gibi yeni aşı ve ilaç adayları da bulunmakta. Bu nedenle ilaçlar “faz” denen klinik çalışmaların ilerleme düzeyini belirleyen değişik aşamalarda deneniyor. Başka bir hastalığa etkili olduğu bilinen ilaçlar genelde en yüksek aşamalardan başlıyor çünkü bu ilaçların yan etki profilleri ve farmakodinamik özellikleri daha önceki çalışmalarda belirlenmiş durumda. Yeniden amaçlandırma denen bu süreç, Covid 19 için hızlı tedavi geliştirme amacıyla en baştan beri çokça kullanılan bir yöntem.

İLAÇLAR YENİDEN AMAÇLANDIRILIYOR

Yeniden amaçlandırılmanın hedeflerinden biri, benzer başka hastalıklarda ya da semptomlarda kullanılan ilaçların halihazırdaki hastalık için de etkili olup olamayacağını incelemek. Yani eğitimli bir fikir yürütme sonunda adayların belirlenmesi ve hastalarda denenmesi yoluyla işleyen bir süreç. Covid-19 için hem Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) hem de ülkelerin başlattıkları geniş çaplı klinik çalışma ağları son birkaç aydır kapsamlı çalışmalar yürütüyorlar. Bu çalışmalardaki çoğu ilaç bahsettiğimiz yeniden amaçlandırma ya da semptomatik tedavi amaçlı. Örneğin, DSÖ’nün SOLIDARITY klinik çalışmasında çeşitli ilaçlar deneniyor. Virüsün hücre içinde girme mekanizmasını önlemeyi amaçlayan sıtma ilacı hidroksiklorokin, virüslerin ürettikleri protein yapılarını işlevsel parçalara bölmesini önlemeyi amaçlayan HIV ilacı ritonavir/lopinavir, virüsün hücre içinde kendini çoğaltmasını engellemeyi amaçlayan Remdesivir gibi ilaçlar bu çalışma içinde değerlendirilmeye başlanmıştı.

BAĞIŞIKLIK BASKILAYICILAR TEDAVİDE KULLANILIYOR

Birleşik Krallık’ta gerçekleştirilen başka bir klinik çalışma ise RECOVERY çalışması. Bu çalışmada ise yine HIV ve sıtma ilaçlarının yanında bağışıklık sisteminin tepkisini düzenlemeyi ve hastalığın ileriki aşamalarında vücuda zarar vermeye başlayan enflamasyon / iltihap mekanizmalarını baskılama hedefli bazı ilaçlar da deneniyor. Bunlardan biri Tocilizumab denen vücutta bağışıklık tepkisinde önemli rol oynayan Interleukin 6 reseptörü proteinini bloke eden bir antikor. Bir diğeri ise uzun zamandır bilinen ve çokça kullanılan Dexamethasone denen kortikosteroid madde. Kortikosteroidler, hücrelerde kendilerine özel algaçlara bağlanan maddelerdir. Bu bağlanma, hücre içinde çeşitli moleküler sinyal mekanizmalarını ve çeşitli genlerin ifadelerinin değiştirilmesini sağlıyor. Yani bazı mekanizmalar etkinleşirken bazı mekanizmalar baskılanıyor. Steroidler tarafından değiştirilen bu mekanizmalardan biri bağışıklık sisteminin etkinleştiği durumlarda ilk aşamalarda ortaya çıkan sitokin denen proteinlerin etkisini hücre içinde gösterilmesini sağlayan bir proteinin etkisini baskılamak. NFkB denen bu protein, DNA’ya bağlanıp birçok gen üzerinde etkili olabilen bir faktör. Ağır seyreden ve bağışıklık sisteminin ağır tepkisiyle eş zamanlı yürüyen hastalıklarda bağışıklık sistemi patojenle savaşırken aynı zamanda işlevsel olarak sitokin denen bazı proteinleri ortaya çıkarıyor. Bu proteinler hücrelerin birbirleriyle iletişim kurmasını sağlamanın yanında hedef hücrelerdeki çeşitli değişiklikleri de tetikliyor. Ancak uzun süren ve ağır geçen hastalıklarda sitokinler oldukça yüksek düzeyde salgılanıyorlar ve bağışıklık sisteminin yüksek tepkisi vücuda zarar vermeye başlayabiliyor. Bu nedenle aşırı bağışıklık sistemi tepkilerinde bağışıklık mekanizmalarını bir ölçüde baskılamak birçok hastalık için uzun süredir tedavi yöntemi olarak kullanılıyor.

AĞIR HASTALARDA KORTİKOSTEROİD KULLANIMI

Dexamethasone, bu baskılama işlevini yerine getiren etken maddelerden birisi. Yani bu ilaç çok uzun zamandır klinikte kullanılan bir madde, hekimlerin detaylarını oldukça iyi bildikleri bir ilaç. Ancak Covid-19 için kullanımı en baştan beri düşünülse de ne derece etkili olabileceği ve hangi koşullarda ve nasıl kullanılabileceği net değildi. Bu netliğe ulaşmanın bilimsel yollarından birisi randomize kontrollü çalışma denen klinik çalışma sürecini yürütmekti. Bu tip bir çalışmanın sonucu RECOVERY çalışmasının koordinatörleri tarafından hafta içinde henüz bir bilimsel makale ile değil ancak bir basın açıklaması ile duyuruldu. Covid sürecinde birçok bilgi basın açıklamaları ya da medya aracılığıyla duyurulmaya başlanmıştı, bu son çalışma da duyuru için benzer bir yolu seçti. Bilimsel makale ve çalışmanın detaylarının eleştirel incelenmesi şart. Bu nedenle yayını beklemek gerekiyor. Ancak yürütücülerin açıklamasındaki değerler Dexamethasone ile ilgili umut veren bir açıklamaya tekabül etti. Dexamethasone kullanılan 2 bin 100 hasta ile sadece standart bakım alan 4 bin 300 hastanın karşılaştırılmasında alınan sonuçlar, Dexamethasonu’un en çok ventilasyona ihtiyaç duyan kritik aşamadaki hastalarda etkili olduğunu öne sürüyor.

Bu hastalarda yüzde 41 olan ölüm oranı, ilaç kullanıldığında yüzde 28’e düşmüş. Sadece oksijene ihtiyacı olan hastalarda ise ilacın ölüm oranını yüzde 25’ten yüzde 20’ye düşürdüğü, solunum desteğine ihtiyaç duymayan hastalarda ise ilacın bir etkisi olmadığı belirtilmiş. Bu bulguyu çığır açıcı olarak niteleyenlerin yanında temkinli yaklaşanlar da bulunmakta. İlacın ölüm oranlarını düşürmesi eğer doğruysa salgının başından beri klinik açıdan alınan en güzel haberlerden biri olduğunu gösteriyor. Ancak steroidlerin bağışıklık sistemini baskılamasının yan etkileri olduğunu ve ağır hastalarda bu ilacın rahatlama sağlamasına rağmen etkin bir bağışıklık sistemini baskılamayacak şekilde kullanılması gerektiğini savunanlar da var. Dexamethasone çalışması, ağır hastalarda ve ventilasyon durumlarında bağışıklık sisteminin hiperaktivitesinin, virüsün direk etkisi kadar öldürücü olabileceğini ve bu sürecin baskılanmasının yaşam kaybını önleyebileceğini kontrollü bir çalışma ile göstermesi açısından önemli.

AZALTMADA ETKİSİ VAR, AMA ÖNLEYİCİ BİR İLAÇ DEĞİL

Dexamethasone, daha önce geniş çaplı bir randomize kontrollü çalışma ile küçük de olsa etkisi gösterilen Remdesivir’den sonra Covid’e etkili olduğu bulunan ikinci ilaç. Remdesivir doğrudan virüsün kendini çoğaltma mekanizması üzerinde etkiliyken Dexamethasone daha çok bağışıklık sistemini düzenleyen bir etkiye sahip. Remdesivir’in üretim kapasitesi düşük. Dexamethasone ise üretimi daha kolay ve daha ucuz bir ilaç. Steroid tedavilerinin bağışıklık sistemi ve enfeksiyon hastalıkları üzerindeki etkisi uzun zamandır tartışma konusuydu. Son bulgular, bu tartışmaların Covid-19’un da ötesine geçip daha geniş bir klinik alana yayılabileceğini gösteriyor. İlerleyen zamanlarda başka ilaçlar veya aşıların etkilerinin de belirleneceği çalışmalar sonlanacak. Amaçlardan birisi hastalık ortaya çıkmadan bunu önleyebilmek ya da erken aşamalarda virüsün hastalığın seyrini arttırmasını bloke etmek. Diğer çalışma alanı ise hastalığın semptomları ortaya çıktığında bu semptomları tedavi edici uygulamalar ortaya koymak. Dexamethasone, uzun zamandır bilinen bir ilaç ve bağışıklık sisteminin hiperaktivitesine bağlı semptomları azaltmakta kısmi etkisi olduğu görülüyor. Ancak yine de hastalığı önleyici bir ilaç değil. Bu nedenle mesafe uygulamaları ve maske kullanımı hâlâ salgını önlemede ve yayılım zincirini kırmada en etkili önlemler.