Genlerin işlevsel düzenlemesinin milyonlarca yıllık geçmişi

Genler, canlıların moleküler yapısını ve işleyişini düzenleyen işlevsel birimler olarak görev yaparlar. Bir genin ifade edilmesi, o genin aktif olduğuna ve ürettiği proteinler ile hücrenin fizyolojik durumuna katkıda bulunduğu anlamına gelir. Birçok hastalıkta genlerdeki işlev bozuklukları, mutasyonlar ya da ifade bozuklukları görülür. Örneğin bir hastalıkta belli bir genin fazla ifade edilmesi, aşırı aktif olması sorun yaratabilirken, başka bir hastalıkta başka bir genin az ifade edilmesi ve ortamda protein miktarının düşük olması sorundur. Çoğu zaman hastalıklarda birçok genin etkisini ya da etkisizliğini görürüz. Bu hastalıklara multigenik hastalıklar denir ve sadece mutasyonlarla değil, üzerinde mutasyon bulunmayan genlerin de etkisiz kalması ya da aşırı aktif davranması sonucu ortaya çıkabilirler.

Gen dışı bölgeler

Genlerin ifade edilmesini kontrol eden gen dışı bölgeler bulunur. Bunlar bazen genlere yakın bazen de başka kromozomlar üzerinde ve uzakta bulunan DNA bölgeleridir. Düzenleyici olarak görev yapan bu bölgelerin (enhancer) üzerindeki değişimler de bu bölgelerin ifadesini düzenledikleri genlerde işlev bozukluğuna yol açabilir. Bu nedenle, genlerin işlevinin anlaşılmasında gen dışı bu DNA bölgelerinin önemi büyüktür. İnsan genomunun sadece yüzde 1’inin protein kodlayan bölgelerden oluşması ve geri kalan bölgelerin çoğunlukla düzenleyici rollerini olduğunun düşünülmesi, gen ifadesini kontrol eden DNA bölgelerinin izole edilmesini önemli bir bilimsel çalışma alanı olarak ortaya koyuyor.

Genlerin işlevleri ve ifade edilme biçimleri evrimsel olarak şekillenen bir süreç. Evrimin devam etmesiyle çeşitlenen canlı sınıfları, ilk aşamalarda oluşan genlerin yanına başka genleri de ekleyerek işlevsel farklılaşmaya gitmişler. Örneğin, ilk omurgalılardaki gen sayısı ile memelilerdeki gen sayıları kısmi farklılıklar gösterir. Gen sayısı gelişmişlik anlamına gelmese de işlevsel farklılaşma anlamına gelebilir. Balıklardaki genlerin yaklaşık yüzde80’i insanda da vardır. Evrim süreci içinde kaybolan gen grupları ya da evrimsel gelişim sürecinde yeni ortaya çıkan genler de mevcuttur. Ancak embriyonik gelişimi kontrol eden ve dokuların içerinin oluşmasında önemli rolü olan genlerin kendileri ve düzenlenme bölgeleri oldukça yüksek oranda evrimsel sınıflar arasında muhafaza edilmiştir. Yani bir omurgasızdaki genin kendisi ve DNA üzerindeki ifadesini düzenleyen bölgesi insanda da yüksek oranda korunmuş olabilir. İnsandaki 20 bin genden çok daha fazla sayıda düzenleyici bölge olduğunu düşünmek yanlış değil. Gen ifadesini kontrol eden bölgelerin evrimsel olarak korunmuş olması konusunda, Science dergisinin geçen haftaki sayısında yayımlanan bir çalışma ilginç sonuçlar ortaya koydu. Bu çalışmaya göre bazı genlerin ifadelerini düzenleyen bölgeler evrimsel olarak sıkı sıkıya muhafaza edilmiş ve 700 milyon senedir aynı işlevi yerine getiriyor olabilir (1). Evrimsel korunmayı bulmak amacıyla araştırmacılar, deniz süngerlerinde (Amphimedon queenslandica) bulunan genlerden seçilen 60 gen çiftinin düzenleyici bölgelerini izole etmişler. Bu gen çiftleri, bir genin başka bir genin ifadesini düzenlemesi ilkesine dayalı olan gen çiftleri ve erken gelişimde etkili olduğu bilinen genleri de içeriyor. Süngerden alınan bir gen çifti düzenleyici bölgesi ve süngerdeki genler zebra balığına aktarıldığında zebra balığında sünger genlerinin ifade edildiği görülmüş. Bu, süngerdeki düzenleyici bölgelerin zebra balığında da hâlâ işlevli olduğunu ve erken gelişim genlerinin evrimsel olarak işlevsel korunması için önem arz ettiğini ortaya koyması açısından önemli bir bulgu. Ayrıca, gen ifadelerini düzenleyici bölgelerin genetik dizinlerinde küçük değişiklikler olsa da işlevsel yönlerini kaybetmedikleri de gösterilmiş. Bu, DNA dizilerinin üç boyutlu yapılarının da en az dizinlerin içeriği kadar önemli olduğunu gösteriyor. Bazı gen dizini yapıtaşlarını değiştirip halen aynı üç boyutlu yapıyı elde etmek evrimsel olarak mümkün. Daha önce de bu alanda birçok çalışma yapılmıştı, geçen haftaki çalışma da evrimsel olarak canlılığın gelişmesi ve fizyolojik değişimlerin moleküler temelleri hakkında önemli bilgiler sunuyor. Halen genlerin ifadelerinin detaylı bir anlamlandırmasını ve altta yatan mekanizmalarını bilmiyoruz. Bu bilinmezlik, heyecan verici bir bilimsel çalışma alanını da beraberinde getiriyor. Moleküler evrimin muhteşemliği ve doğanın değişim mekanizmalarının çeşitliliği bizi etkilemeye devam ediyor.

(1) https://science.sciencemag.org/content/370/6517/eaax8137