Alzheimer tedavisi imkânsız değil

ÇAĞHAN KIZIL - Doç. Dr. Helmholtz Gemeinschaft, DZNE, Almanya - www.kizillab.org

Üzerine birçok çalışma yapılan, hakkında oldukça çok şey bildiğimiz ancak yine de nedenine tam vakıf olamadığımız ve tedavisi olmayan bir hastalık Alzheimer. Klasik tanımıyla, beyindeki sinir hücrelerinin birbirleriyle bağlantılarını kaybetmeleri sonucu, beynin en temel işlevlerini yerine getirememeye başlamasına yol açan Alzheimer, sinir hücrelerini uzun vadede yok ettiği için “nörodejeneratif” demans türü bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü, halihazırda 32 milyon insanda görülen Alzheimer’ın, 2050 yılında yaklaşık 100 milyon kişide görüleceğini tahmin etmekte. Bu sayılara göre Alzheimer, çağımızın en yaygın sinir sistemi hastalığı. Hafıza ve kişiliğin yok olmasına yol açan Alzheimer, hastaya destek olanların yaşadığı psikolojik ağırlık da hesaba katılınca oldukça zor bir süreç. İlk defa 1906 yılında Alman doktor Alois Alzheimer tarafından tanımlanan, maddi ve manevi ağırlığı bu denli yüksek olan bir hastalık için hâlâ bir tedavi mevcut değil. Peki Alzheimer nasıl oluşuyor ve bir tedaviye neden ulaşılamıyor?

Alzheimer’ın nedeni

Alzheimer, hem genetik hem de çevresel bir hastalık. Bu hastalığın oluşmasında etkili olduğu bilinen birçok gen var. Bu genlerin DNA dizisinin belli noktalarında “mutasyon” denen harf bozukluklarının olmasının Alzheimer’ı yaratan patolojik etkenlerin oluşmasını hızlandırdığı biliniyor. Dolayısıyla, bu mutasyonlara sahip insanların Alzheimer olma riski artıyor. Ancak, tüm Alzheimer hastalarının sadece %5’inde bu mutasyonlar mevcut. Bu şuna işaret ediyor: Ya Alzheimer hastalarının geri kalan %95’i çevresel etkenler nedeniyle bu patolojik duruma yakalanıyorlar ya da biz Alzheimer’i yaratan genlerin hepsini daha bulamadık. Aslında ikisi de doğru. Çevresel olarak Alzheimer risk faktörleri var: Örneğin sigara içmek, spor yapmamak, zihinsel aktiviteleri azaltmak, hava kirliği gibi. Ancak bunların hiçbiri kendi başına Alzheimer’a yakalanmayı kesin olarak sağlamıyor. Dolayısıyla bir genetik yön de bulunmak zorunda.

Alzheimer’ın oluşmasının nedenleri oldukça çok çalışılan bir kilinik alan. Önemli gelişmelerin yaşandığı ve fikir ayrılıklarının çok olduğu bu alanın üzerinde anlaştığı bir nokta ise Alzheimer patolojisininde etkili olan iki proteinin varlığı: Amyloid beta ve TAU. Bu proteinler hücrelerin içinde normal olarak işlevleri olan moleküller. Örneğin sinir hücrelerinin neden uzun, kan hücrelerinin ise yuvarlak olduğunun ayrımını sağlayan proteinlerden biri TAU. Hücreler arası iletişimi sağlayan sinyal mekanizmalarından birisi ise Amyloid. Fakat bu proteinlerin belli koşullarda normal fonksiyonlarını gerçekleştirmekten uzaklaşmaları ve hastalık etkeni haline gelmeleri sonucu Alzheimer başlıyor ve ilerliyor. Muhtemelen hepimizin bildiği, beyinde oluşan “Alzheimer plakları”, Amyloid proteinlerinin çok salgılanmasının bir sonucu. Bu plaklar daha sonra TAU’yu işlevsiz hale getiriyor ve sinir hücreleri bağlantılarını kaybederek beynin fonksiyonunu gerçekleştirememesine yol açıyor. %5 kalıtımsal (ailesel) ya da %95 çevresel (sporadik) Alzheimer koşullarının neredeyse hepsinde Amyloid ve TAU bu şekilde patolojik hale geliyor. Deneysel hayvan modellerinde yapılan çeşitli çalışmalarda bu patolojik etkiler ortadan kaldırıldığında, Alzheimer’in bilişsel kapasiteyi azaltmasının önüne geçildiği görüldü. Hatta birçok çalışmanın sonucunda, bulunan mekanizmalara dair ilaçlar geliştirildi ve klinik olarak kullanılmaya başlandı, fakat Alzheimer hastalarında olumlu bir etki yapmadığı gözlemlendi. Bu şu anlama geliyor: Hayvan deneylerinde bulunan patolojik mekanizmaların ışığında üretilen ilaçlar insanda etki etmiyor. Yani, insandaki Alzheimer biraz daha farklı bir şekilde gelişiyor. Bir süredir, Alzheimer alanında bu durumu açıklamaya çalışan farklı teoriler ortaya atılmakta ve deneysel olarak test edilmekte. Son yıllarda, sinir hücrelerinin ölümüne yol açtığı için bir sinir hastalığı olarak bildiğimiz Alzheimer’ın 65 yaş civarında hastalığın ortaya çıkmadan belki de on yıllar önce başka hücre tiplerini etkilediği düşünülmekte. Yani Alzheimer belki gençlikte başlayan bir hastalık ve klinik tanıdan çok önce başka hücrelerde ortaya çıkıyor. Birincil şüpheli hücreler ise bağışıklık sistemi hücreleri. Peki bu hücreler nasıl çalışıyorlar ve yararlı olması gerekirken nasıl hastalık etkeni haline dönüşebiliyorlar?

Alzheimer sadece bir sinir hücresi hastalığı değil

Vücudumuzda, normal işleyişin dışında herhangi bir süreç gerçekleştiğinde (bakteri enfeksiyonu, toksik madde oluşumu, yaralanma, hücre ölümü vs) bağışıklık hücreleri ilk tepki veren hücrelerdir. Enflammasyon (örneğin ele batan iğneden sonra etrafının kızarması) sürecini başlatan bu hücreler, “kötü” etkeni ortadan kaldırdıktan sonra eski hallerine dönerek enflammasyonu sönümlendirirler (kızarıklığın gitmesi). Beyinde de durum bu şekilde. Alzheimer’in patolojik etkeni olan Amyloid ortamda birikmeye başladıkça, bağışıklık sistemi hücreleri enflammasyon başlatıyorlar. Fakat Amyloid ortamdan hiçbir zaman kalkmadığı için bu bağışıklık sistemi tepkisi de kalıcı hale geliyor. Yani yıllar boyunca beyinde yavaştan başlayan ve gittikçe artan bir enflammasyonla yaşıyor Alzheimer hastaları. Bir süre sonunda bu enflammasyon da sinir hücrelerine negatif etki etmeye ve onların işlevini kaybetmesine yol açıyor. Bir süredir bilinen bu durum nedeniyle araştırmacılar beyinde enflammasyonu durdurarak Alzheimer’ı tedavi etmeyi denediler. Ancak bu da başarıya ulaşmadı. Çünkü, enflammasyon uzun vadede kötü etkiye sahip olsa da Amyloid oluşumunu yok etmek için savaşan hücrelerin tepkisi nedeniyle bir bakıma da hastalığı yavaşlatan bir süreç. Yani bağışıklık sistemi hücreleri ortamdaki Amyloid’i de azaltıyorlar. Bu hücreleri baskılamak demek, Amyloid’in daha hızlı birikmesi ve hastalığın daha erken ortaya çıkması anlamına geliyor. Yani ne bağışıklık sistemi hücreleriyle ne de onlarsız! Bu çelişkili mekanizmanın anlaşılmasından sonra klinik alanda bağışıklık sistemi ile ilişkili başka hücre tiplerine bakmanın gerekliliği dile getirilmekte. Peki hangi başka hücreler?

Sinir sistemi kök hücreleri Alzheimer için umut olabilir

Beynimizde birçok hücre tipi var. Bunların en önemlilerinden birisi sinir sistemi kök hücreleri. Bu hücreler beyin gelişimi sırasında tüm sinir hücrelerini üreten özelleşmiş hücreler. İnsan beyninde iki bölgede bulunmaktalar ve erişkin beyinlerde de hâlâ bazı sinir hücresi tiplerini üretiyorlar. Dolayısıyla, eğer insan beyninin kendini yenilemesi üzerinden bir terapi uygulaması geliştireceksek, bu hücreler bakmamız ve çalışmamız gereken ana hücre tipi. Fakat Alzheimer koşullarında bu hücrelerin sinir üretme potansiyeli kayboluyor. Biz, Alman Nörodejeneratif Hastalıklar Merkezi DZNE’deki laboratuvarımızda alandaki literatürden de yararlanarak şöyle bir hipotez geliştirdik: Eğer Alzheimer sinir hücrelerinin yok olmasını sağlayan bir süreçse, biz kök hücreleri kullanarak yeni sinir hücresi yapımını tetikleyip sinirlerin Alzheimer patolojisini yaratan koşullar olsa bile sinir ağları oluşturma kapasitesini geri kazanmalarını sağlayabilir miyiz? Bunu, hücre içindeki hangi moleküler mekanizmaları değiştirerek yapabiliriz?

Yukarıdaki soruları birçok deneysel sistemde sormak mümkün. Ancak daha önce belirttiğim gibi hayvan modellerinde yaratılan Alzheimer hastalığı, insan beynindeki hastalığı tam olarak açıklayamıyor. Deneysel olarak insan beyni kullanamadığımız için de bizim beynimizde bu hipotezi sorgulayacak başka bir model geliştirmek zorunluydu. Bu noktadan yola çıkarak insan beynindeki kök hücrelerin sinir hücresi yaratma kapasitesini araştırabileceğimiz ve insan beynindeki sinir hücresi ağlarına yakın ağlar yaratan bir deney sistemini lab ortamında yaratabilir miyiz diye sorduk. Çalışmalarımız sonucunda üç boyutlu bir polimer materyali içinde insan beyninin kök hücrelerini yetiştirmeyi, yaşatmayı ve onlardan sinir hücresi elde etmeyi başardık. Bu sinir hücreleri birkaç hafta içinde insan beyninin sinirlerine benzeyen hücre tiplerini yarattılar ve bu sinir hücreleri ise birbirleriyle bağlantılar kurarak elektrik akımı üretmeye başladılar. İnsan beyninin Alzheimer koşullarında biriken Amyloid proteinini bu sistemde oluşturduğumuzda ise kök hücreler ve sinirler yukarıda belirttiğim özelliklerini kaybettiler. Dahası, hayvan modellerinde görmediğimiz hücre ölümleri ve diğer patolojik etkenler de bizim sistemimizde yaşama geçtiler. Bu açıdan, üç boyutlu insan beyni sistemimiz Alzheimer hastalığının insana özgü primer dediğimiz ve doğrudan insandan alınan kök hücreler kullanılarak deneysel yöntemlerle modellenmesi açısından bir ilk teşkil ediyor.

Eğer bu modelde Alzheimer yaratabiliyorsak patolojik süreçleri de geriletebiliyor muyuz? Bu soruya yanıt aramak için bağışıklık sistemi hücrelerinin salgıladığı bir molekül olan Interleukin-4 adlı protein kullanarak şu sonuca vardık. Aslında, bağışıklık sistemi bu protein salgılayarak Alzheimer durumunda sinir hücresi yapma kapasitesi azalan kök hücreleri uyarıyor ve onların sanki Alzheimer yokmuş gibi sinir üretimi yapmasını sağlıyor. Oluşan sinirler ise yine sanki Alzheimer yokmuş gibi sinir ağları yapıyorlar ve işlevsel hale geliyorlar. Interleukin-4’ün bu kurtarıcı etkisini göstermesinin nedeninin ise hücre içindeki bir metabolik mekanizmayı düzenlemesi olduğunu açığa çıkarttık. Alzheimer’lı insan beyinlerinde yaptığımız analizler sonucunda, bu metabolik mekanizmanın Alzheimer hastalığında insan beyninde de bozulduğunu bulduk. Dolayısıyla, labda ürettiğimiz üç boyutlu insan beyni ve Alzheimer modelimiz, Alzheimer hastalarının beyinlerinde nelerin gerçekleştiğini bize daha önce yapılamayan bir şekilde anlatabilecek yenilikçi bir sistem.

Bu çalışmamız oldukça heyecanlandırıcı. Alzheimer hastalığında yıllardır bakılan hücrelerin ve işlevlerin dışında farklı bir hücreye bakarak bu hastalığı yenebileceğimize dair bir ipucu vermesi açısından da umut verici. Laboratuvarımızda bu sonuçlar ışığında çalışmalarımıza yön vereceğiz. Ancak deneysel çalışmaların ötesinde bulduğumuz sonuçları klinik araştırmalara da uyarlamak ve Alzheimer tedavisinde yenilikçi bir bakış açısıyla çözüme bir adım daha yaklaşmak istiyoruz. Altını çizmekte fayda görüyorum ki çalışmalarımız hastalığın çözümü değil ancak bizi oraya götüreceğine inandığımız bir araç. Bu metodumuzun geliştirilmeye ve çeşitlendirilmeye ihtiyacı var ancak yeni ve umut veren bir sistem olduğu konusunda netiz. İlaç geliştirme sektöründe de çığır açabileceğine inandığımız sistemimizle bu korkunç hastalığın yok edilmesine katkıda bulunmak tarifsiz bir mutluluk verecektir.

Özgür bilim

Son ama oldukça önemli olan ve bu yazının odağını aşan bir noktanın altını çizmeden geçmemek gerekiyor. Her özgün ve faydalı çalışma gibi bizim çalışmamız da akademik özgürlüğün olduğu bir ortamda farklı kültür ve deneyimden gelen bilim insanlarının hiyerarşiyi minimize eden kolektif çalışmasıyla, başka laboratuvarlarla ortak çalışmaların yaşama geçmesiyle ve dayanışmanın gücüyle başarıya ulaştı. Bilim, itaatsiz ve dogmalardan uzak bir özgür yaratım ortamına sahip olabildiği oranda yenilikleri ortaya çıkarabilir ve kamunun yararına hizmet eder. Bilim insanı ise eğer bilimsellik çabasındaysa yaşamını dogmaların ve politik gücün dışında muhalif bir sorgulayıcı kimliğe büründürmekle yükümlüdür. Sorgulamadan olanı kabul eden bilim ne kadar içi boşaltılmış bir bilim ise, dogmalara ve beyin göçüne karşı durmayan, özgür zihinler yetiştirme amacı gütmeyen ve toplumsal koşullara ses çıkarmayan bilim insanları da evrensel bilim etiğinden o kadar uzaklaşmış durumdadır. Alzheimer’ın tedavisi ile belki bilim insanları hafızaları yeniden yaratabilecekler, ancak toplumların hafızasının hiç silinmemesi için tüm toplum kesimlerinin ortak çabası gereklidir. Dünyada, günümüzde bu çaba, belki de hiç olmadığı kadar elzemdir.