Covid-19 tedavisinde güncel veriler

Prof. Dr. Özlem KAYIM YILDIZ

CovId-19 aşısı geliştirilmesi süreci devam ediyor; onay öncesi son aşamada (faz 3) etkinliği araştırılan sekiz aşı adayı var. Yaygın aşılamanın yokluğunda hastalığın yayılımının önlenmesi ve tedavisi önem kazanıyor. Pandeminin başından bu yana tüm dünyada bilim insanları, etkili ve güvenli tedavi yöntemlerinin belirlenmesi için araştırmalar yürütüyorlar. Bu dönemde Covid-19 tedavisine ilişkin çok sayıda makale yayımlandı ancak bu makalelerin bir kısmında ciddi yöntemsel sınırlılıklar var. Bu nedenle verileri dikkatle değerlendirmek, örneğin in vitro (canlı dışı) ortamda virüs üzerinde gösterilmiş olan etkinliğin insanlara her zaman uyarlanamayacağını, en güvenilir verilerin rastgele kontrollü çalışmalar (RKÇ, hastaların rastgele gruplara ayrılarak test edilen ilaç, başka bir ilaç ya da plasebo verildikleri çalışma tasarımı) ile elde edileceğini akılda tutmak gerekiyor.

Doğrudan Covid-19’a yönelik geliştirilmiş bir tedavi yöntemi olmadığından, klinik çalışmalarda bugüne kadar başka hastalıkların tedavisinde kullanılagelmiş ilaçlar araştırılıyor (yeniden yönlendirme). Bu yazıda, bu ilaçlar içerisinde etkinlikleri en çok araştırılmış olanlardan bahsedilmektedir.

HİDROSİKLOROKİN: ANLAMLI BİR OLUMLU ETKİ GÖSTEREMEDİ

Pandemi süresince belki de üzerinde en çok tartışılan, klinik araştırmalarda en çok değerlendirilen ilaç olan Hidroksiklorokin, romatizmal hastalıklarda etkinliği iyi bilinen ve uzun yıllardır kullanılan bir sıtma ilacı. In vitro (canlı dışı) ortamda virüs üzerinde etkili olduğu bildirilmiş olsa da, yöntemsel olarak güçlü RKÇ ile ölüm ve solunum cihazına gereksinim oranları üzerine anlamlı bir olumlu etki gösterilemedi (1, 2). Yakın zamanda, RECOVERY ve SOLIDARITY çalışmaları ilacın etkili bulunmaması nedeniyle sonlandırıldı (3, 4).

REMDESİVİR: ÖLÜM ORANINDA ANLAMLI BİR ETKİSİ BULUNMUYOR

Çok tartışılan başka bir ilaç ise ebola tedavisi için geliştirilmiş bir antiviral olan Remdesivir. Çin’de salgının baskılanması nedeniyle belirlenmiş hasta sayısına ulaşılamadan sonlandırılan bir RKÇ, Remdesivir’in ölüm oranı ve klinik düzelmeye kadar geçen süre üzerine etkisiz olduğunu bildirdi (5). Diğer bir RKÇ ise Covid-19 ile ilişkili alt solunum yolu enfeksiyonu olan ve hastaneye yatırılan hastalarda Remdesivirin ölüm oranı üzerine istatistiksel olarak anlamlı etkide bulunmadığını ancak iyileşmeye kadar geçen süreyi kısaltabileceğini gösterdi (6). Remdesivir’in, orta şiddette hastalığı olan kişilerde, çocuk hastalarda, ciddi hastalığı olan kişilerde ve başka ilaçlarla ile birlikte kullanımına ilişkin çalışmalar devam ediyor. Ayrıca, Dünya Sağlık Örgütü Solidarity Çalışması’nın remdesivir koluyla ilgili verilerinin yayımlanması bekleniyor. Özetle, şimdiye kadar elde edilen kanıt düzeyi yüksek verilere göre Remdesivirin ölüm oranı üzerine anlamlı bir etkisi olmadığı bildirildi.

FAVIPIRAVIRIN: HASTALARDA RHÇ YÜRÜTÜLÜYOR

RNA virüsleri üzerine etkili bir antiviral olan Favipiravir’in klinik çalışmalarda virüsten temizlenme süresini kısalttığı, akciğer röntgeni bulgularını düzelttiği, 7 günlük iyileşme oranını arttırabileceği bildirildi (7). Fakat çalışma tasarımındaki eksiklikler nedeniyle kesin çıkarım yapmak güç. Covid-19 hastalarında etkinlik ve güvenliğin belirlenmesine yönelik RKÇ yürütülüyor.
Covid-19 ile ilişkili immün aracılı bozukluğun tedavisinde immün sistem üzerine etkili Tosilizumab gibi ajanların kullanımı da gündeme geldi. Geriye dönük çalışmalarda ve ileriye dönük vaka serilerinde bir grup kritik hastada iyileşmeyi sağlayabileceği bildirildi. Şiddetli Covid-19 zatürresi olan hastalarda Tosilizumab’ın etkinliğini araştıran RKÇ olan COVACTA çalışmasında ise tedavinin hastaların klinik durumunu iyileştirmediği ve ölüm oranını azaltmadığı bildirildi (8). Bununla birlikte, tedavinin etkili olabileceği hasta grubunun belirlenmesi, hasta seçimi, diğer ilaçlarla birlikte kullanımı ve tedavi güvenliğine ilişkin klinik çalışmalar devam ediyor (9).

DEKSAMETAZON: ÖLÜM ORANINDA ANLAMLI BİR AZALMA GÖSTERDİ

Güçlü bir RKÇ ile Covid-19 hastalarında ölüm oranlarını azaltabileceği gösterilen tek ilaç olan Deksametazon tıpta birçok hastalıkta yaygın olarak kullanılagelmiş sentetik bir glukokortikoid. RECOVERY çalışmasında, Deksametazon’un, solunum cihazına bağlı ve oksijen desteği alan hastalarda ölüm oranını anlamlı bir biçimde azalttığı bildirildi. Ancak oksijen desteği almayan hastalarda bu yararlı etki saptanmadı (10). Deksametazon’un hafif hastalığı olanlarda ya da hastalığın önlenmesinde saptanmış herhangi bir yararlı etkisi yok.

İyileşmiş hastaların kanında bulunan antikorların hasta kişilere nakli ile vücudun virüsle savaşma yeteneğinin arttırılmasının amaçlandığı bir tedavi yöntemi olan konvelesan plazma transfüzyonu (iyileşmiş hastadan plazma nakli) bugüne dek birçok enfeksiyon hastalığının tedavisinde kullanılagelmiştir. Pandeminin başından bu yana Covid-19 tedavisinde uygulanmaktadır. Olgu serileri ve geriye dönük çalışmalarda, genel olarak güvenli ve özellikle solunum cihazına bağlanma gereksinimi oluşmadan önce uygulandığında etkili olduğu bildirilmiştir. Çalışmaların çoğunda kontrol grubunun olmaması verileri yorumlamayı güçleştirmektedir. Bugüne kadar tedavide kullanımı onaylanmamış olsa da yaygın olarak kullanılmaktadır ve Covid-19 tedavisinde etkinliğine yönelik çok sayıda RKÇ devam etmektedir (11).

In vitro (canlı dışı) ortamda virüs RNA’sını 5.000 kat azalttığı gösterilmiş olan, bu nedenle halk arasında yaygın ilgi gören Ivermektin ise bir parazit ilacı (12). Bununla birlikte, Ivermektin’in Covid-19 tedavisinde etkinlik ve güvenliğini bildiren bir insan çalışması mevcut değil ve canlı dışı ortamda etkinliği gösterilmiş bir ilacın insan üzerinde etkili ve güvenli olup olmayacağı bilinemez. Ivermektin’in Covid-19 tedavisindeki etkinliğini belirlemeye yönelik çalışmalar devam ediyor.
Ribavirin, umifenovir, lopinavir/ritonavir kombine tedavisi gibi antiviral ilaçların etkinliklerine dair kanıt düzeyi çok düşük. RKÇ olmayan çalışmalarda birtakım yararlar gösterebilecekleri bildirilmiş olsa da çalışmaların ciddi yöntemsel sınırlılıkları akılda tutulmalı (13). Bu ilaçların tedavide etkili olup olmadıklarını belirlemeye yönelik RKÇ planlanmış durumda. Ayrıca, interferon alfanın tedavide yararlı olabileceğini bildiren veriler olsa da enfeksiyondan korunma, virüsten temizlenme ve klinik iyileşme üzerine etkinliğine dair RKÇ’ler devam ediyor (14).

Sonuç olarak, şu ana kadar herhangi bir ilacın tedavide mucizevi etkinliğe sahip olduğu belirlenemedi. Yaygın aşılama sağlanıncaya kadar elimizdeki en güçlü araç, ilaç dışı yöntemlerle salgının yayılımını engellemek. Ayrıca, pandeminin yarattığı korku ve çaresizlik hissi ve bilimsel yaklaşım yerine politik baskılar nedeniyle kanıta dayalı tıbbın yerini alan popülist tedavi yaklaşımlarını terk etmek ve mevcut durumun acilliğine rağmen, temel rehberimiz olan ‘‘önce zarar verme’’ ilkesinden ayrılmamak gerekmektedir.

KAYNAKLAR:
1. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research 2020;30:269–71.
2. Gupta A, Malviya A. Chloroquine and hydroxychloroquine for Covid-19: time to close the chapter. Postgrad Med J. 11 August 2020. doi: 10.1136/postgradmedj-2020-138585
3. https://www.recoverytrial.net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf
4. https://www.who.int/news-room/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-Covid-19
5. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe Covid-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020c;395(10236):1569-78.
6. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764.
7. Du YX, Chen XP. Favipiravir: Pharmacokinetics and Concerns About Clinical Trials for 2019-nCoV Infection. Clin Pharmacol Ther. 2020;108:242-7. doi:10.1002/cpt.1844
8. https://www.businesswire.com/news/home/20200728006091/en/Genentech-Update-Phase-III-COVACTA-Trial-Actemra
9. Khiali S, Khani E, Entezari-Maleki T. A comprehensive review on tocilizumab in Covid-19 acute respiratory distress syndrome. J Clin Pharmacol. 2020 Jun 18;10.1002/jcph.1693. doi: 10.1002/jcph.1693.
10. RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - preliminary report. N Engl J Med. 2020 Jul 17;NEJMoa2021436. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.
11. Casadevall A, Joyner MJ, Pirofski LA. A Randomized Trial of Convalescent Plasma for Covid-19—Potentially Hopeful Signals. JAMA. 2020;324(5):455-7. doi:10.1001/jama.2020.10218
12. Caly L, Druce JD, Catton MG, et al. The FDA-approved drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020. 10.1016/j.antiviral.2020.104787
13. Verdugo-Paiva F, Izcovich A, Ragusa M, et l. Lopinavir-ritonavir for Covid-19: A living systematic review. Medwave 2020;20(6):e7967.
14. Zhou Q, Chen V, Shannon CP, et al. Interferon-a2b Treatment for Covid-19. Front Immunol. 2020;11:1061. doi: 10.3389/fimmu.2020.01061.